Сет МакФарлейн появился на свет 26 октября 1973 года. Закончил школу города Кент, штат Коннектикут. В школе его часто упрекали за его плохое чувство юмора. Макфарлейн прекрасно играет на пианино и хорошо поёт. Голос Сета частенько сравнивают с голосом Фрэнка Синатры. Он очень любит мюзиклы и часто вставляет музыкальные сцены в свои шоу.После школы Сет поступил в «Дизайнерскую школу Род Айленда», где обучался дизайнерскому делу. После окончания этой школы он был полностью увлечен созданием «Гриффинов». Во время учебы в колледже, он создал мультфильм, который назывался «Жизнь Ларри», этот мультипликационный фильм стал небольшой основой для «Гриффинов».
Окончив обучение, Сет пошел работать в «Hanna-Barbera Productions», куда его пригласил Фрэд Сейбер. Вскоре после этого он стал аниматором и сценаристом на известнейшем «Cartoon Network» в сериале под названием «Cartoon Cartoons». В этот сериал входят такие серии мультфильмов как «Johnny Bravo», «Dexter’s Laboratory» и «Cow and Chicken». Также Сет работал над анимационным сериалом «Эйс Вентура: Розыск домашних животных».
В 1996 году Макфарлейн делает продолжение мультфильма «Жизнь Ларри» по заказу «Hanna-Barbera Productions», теперь мультфильм называется «Ларри и Стив». Главными персонажами этого фильма стали Лари - мужчина средних лет, у которого все валится из рук и Стив – его умная собака. Этот мультфильм показывали по телевидению на каналах «Cartoon Network» и «World Premiere Toons». Вскоре после этого продюсеры канала FOX, посмотрев серии с Лари, заключили договор с Макфарлейном на создание сериала, основой которого будут эти персонажи. В 1998 году перед выпуском «Гриффинов», Фрэд Сейбер предложил Сету написать сценарий и продюсировать сериал «Zoomates» для шоу «Oh Yeah! Cartoons» производства «Frederator Studios». Сериал планировался к показу на канале «Nickelodeon».
Сет много работал над сериалом «Гриффины», он озвучил множество главных персонажей в этом телевизионном проекте, в котором лежит история о жизни семьи Гриффинов. В этом мультсериале Макфарлейн сразу озвучивает Питера — главу семьи, Брайана — пса-алкоголика, Стьюи — малыша, страдающего манией величия, Глена Куэгмаера, соседа «Гриффинов» и Тома Такера, ведущего местных новостей. В настоящей жизни голос Сета очень близок к голосу Брайана.
Одна из последних работ Макфарлейна - «Американский папочка». Впервые ее показали после 39-го Супер-кубка по Американскому футболу, как пилотную серию. С 1 мая 2005 года «Американский папочка» стал выходить систематически на канале FOX. Сериал рассказывает о жизни семьи Смитов. Глава семьи, по имени Стэн, яростный борец с террористами работающий на ЦРУ. Стэн — любящий муж и отец двух своих детей. Кроме членов семьи есть еще два нестандартных обитателя дома: пришелец и говорящая золотая рыбка, которой пересадили мозг лыжника. В 2006 году сериал продлили ещё на два сезона. Сет в сериале озвучивает Стэна и Роджера, а дочь Стена озвучивает родная сестра Сета.
Сет Макфарлейн очень любит смотреть сериал «Звёздный путь», он даже снялся в роли инженера Энсин Ривер в сериале «Энтерпрайз» в третьем сезоне в серии «Забытое» и в четвёртом сезоне в серии «Бедствие». Макфарлейна пригласили на открытую лекцию в Гарвард. 7 июля 2006 года он вел беседу за четверых: за себя, за Питера, за Стьюи и Гленна Куэгмайра. Так он провёл все своё выступление, после которого ему была присвоена учёная степень. Сета также приглашали на выступления в университете Джорджа Вашингтона, где 16 сентября 2006 года он показал эпизод, который транслировали на следующий день по телевидению. 5 ноября 2006 года Макфарлейна позвали в сериал «Война дома», в котором он сыграл парня Хиллари. Он своей игрой изобразил старого мужчину, который никак не может встречаться с Хиллари.