Родился в Чикаго, окончив школу, поступил в Университет Северного Иллинойса. Посещая школу, Дэн выступает за школьную бейсбольную команду. Через несколько лет, помощник его тренера - Дик Траут, вспоминает: «Дэн был забавный парень, но бросал мяч, как девчонка». После завершения обучения в университете Кастелланета начинает работать в одной из многочисленных Чикагских трупп актеров, описать которую он смог позже так: «такое место, что если тебе не весело там находиться, быстро покажет, как весело оттуда уходить».
Его жена - писательница Деба Лакуста, которая со временем стала соавторов нескольких сезонов шоу. Проживают вместе в Лос-Анджелесе .
В мультсериале «Симпсоны», голосом Кастелланеты разговаривают Гомер Симпсон (во время озвучивания актер прижимает подбородок к горлу, добиваясь, таким образом, нужной тональности – после этого голос Гомера звучит правильно), Абрахам Симпсон, Барни Гамбл, Клоун Красти, Садовник Вилли, мэр Джо Квимби, Ганс Молман, Сайдшоу Мел, Щекотка, Кодос, Арни Пай, Скотт Кристиан и некоторые другие персонажи. Вместе с Хэнком Азариа и Гарри Ширером, Дэн - один из ведущий актёров мультсериала. За свою работу над самым известным в мире мультиком, он был трижды награжден на Эмми. Вместе со своей женой он написал сценарии к некоторым эпизодам мультфильма.
В роли самого себя он появился в эпизоде «Homer Simpson, This Is Your Wife» («Смотрите, парни, это же Дэн Кастелланета из Шоу Трэйси Ульман!») и «I Am Furious Yellow». И хотя в последних сезонах его имя не появляется в титрах, незабываемый голос Дэна всегда можно среди других.